Tres nuevas propuestas terapéuticas para la Ataxia de Friedreich 

  

Enviado por Juan Carlos Baiges. Febrero, 2016 

 
 

 Durante este mes de febrero se han publicado tres noticias científicas que aunque se trata resultados que aún están en una fase muy inicial muestran indicios de tener esperanzadoras implicaciones traslacionales. Todas ellas las podríamos considerar dentro de lo que se denominan terapias avanzadas.
 
Debido a la complejidad de la Ataxia de Friedreich las terapias avanzadas suponen una gran esperanza para lograr vencer la enfermedad. En la actualidad dentro de las terapias avanzadas existen distintas propuestas de terapia génica que se están desarrollando para la Ataxia de Friedreich. A diferencia de propuestas similares en otras enfermedades, el hecho que la Frataxina sea una proteína intracelular, “se crea y se destruye dentro de cada célula”, supone un importante desafío para los investigadores. Es imprescindible que los vectores que contienen el ADN que dará lugar a la Frataxina transfecten un gran número de células, siendo éste uno de los mayores retos que deberán superar para que estas posibles terapias lleguen a ser efectivas. Además, estamos ante una enfermedad multi-orgánica, con una afectación del sistema nervioso que está fuertemente protegido por la barrera hemato-encefálica, éste es otro gran obstáculo a superar. Las nuevas propuestas presentadas exponen alternativas que intentan esquivar estos retos con inteligentes soluciones.
 
El equipo del Dr. David Corey, de la Universidad de Texas ha identificado oligonucleótidos sintéticos de ARN capaces de aumentar la expresión de Frataxina hasta niveles normales.
 
La causa de la Ataxia de Friedreich es un nivel bajo de proteína Frataxina en las células, esto es debido a una mutación que está ubicada fuera de la zona del gen que contiene la información genética que codifica la proteína Frataxina. Como consecuencia de la mutación se forman estructuras anómalas debidas a interacciones ARN-ADN (“R-loops”) que impiden la expresión de la Frataxina.  Se expresa poca proteína, aunque la que se produce es completamente normal.
 
En cultivos de células de pacientes se ha visto que utilizando oligonucleótidos sintéticos de ARN diseñados para que se fijen específicamente en la expansión de los tripletes, se logra desbloquear la expresión del gen alcanzándose niveles similares a los de las células que no son portadoras de la expansión.
 
En la actualidad otros grupos están investigando otras aproximaciones epigenéticas que intentan interactuar con el gen FXN para aumentar la expresión de la Frataxina, en la mayoría de estas aproximaciones la interacción no es específica, es decir, podrían actuar variando la expresión de muchos otros genes con resultados difícilmente predecibles a largo plazo. La ventaja de la propuesta del Dr. D. Corey es su alta especificidad, ya que sus oligonucleótidos están diseñados para interactuar selectivamente con la mutación y no en otras áreas del genoma.
 
Otra interesante aportación es la presentada por el equipo de la “Unidad de Investigación en Enfermedades Raras” de los laboratorios Pfizer. Este equipo ha publicado un interesante artículo con la propuesta de utilizar m-ARN (Frataxina) mediante administración intratecal (en la columna vertebral). Esta propuesta ha sido probada en animales de laboratorio en los que


han observado un importante aumento de los niveles de frataxina madura en los ganglios dorsales (DRG).
 
En una publicación anterior este mismo equipo puso de manifiesto que toda la maquinaria celular implicada en los distintos pasos necesarios para transformar en proteínas maduras funcionales el m-ARN está totalmente operativa en las células de los enfermos, por ello, es adecuado proponer el m-RNA de la Frataxina como agente terapéutico.
 
Para poder ser administrado eficientemente, el m-ARN (Frataxina) se ha encapsulado en nanopartículas lipídicas. En un primer grupo de experimentos estas nano-partículas se administraron intravenosamente a ratones. En las biopsias del hígado se observó un aumento considerable de la Frataxina madura en los hepatocitos, aumento que siete días después de la inyección aún seguía siendo mayor del 50% , de ello se deduce que su vida media es superior a una semana. En este grupo de experimentos no se observó ningún aumento de Frataxina madura en los ganglios dorsales.
 
En una segunda etapa, las nanopartículas lipídicas que contienen el m-ARN (Frataxina) se administran a los ratones via intratecal, en este caso se observa un importante aumento de frataxina madura a nivel de ganglios dorsales.
 
Con estos experimentos los investigadores ponen de manifiesto que la via intratecal podría ser adecuada para aprovechar las posibilidades terapéuticas de las nano-partículas lipídicas cargadas con el m-ARN de la Frataxina. Además, debido a larga vida media de la Frataxina madura podría ser necesaria una única administración mensual. Los autores comentan que aunque la administración intratecal es bastante agresiva, en la actualidad se están desarrollando sistemas implantables de dosificación para lograr que el procedimiento de administración sea más sencillo y seguro.
 
La tercera noticia surge del trabajo de un reconocido equipo español, el equipo del Dr. Javier Díaz-Nido del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC). Nos presentan una terapia génica que consigue aumentar la expresión del BDNF en neuronas. El BDNF es un factor neurotrópico que aumenta la supervivencia celular de las neuronas con déficit de frataxina. El autor sugiere que esta terapia génica con BDNF también podría ser un excelente complemento para aumentar la eficacia de terapias génicas que persiguen aumentar los niveles de Frataxina.
 
Los autores prueban en ratones modelo de Ataxia de Friedreich una terapia génica utilizando un HSV-amplicón como vector que transporta el gen que codifica el factor neurotrópico BDNF. Para conseguir un modelo de ratón con unas manifestaciones de la enfermedad muy agresivas y evidentes, utilizan un vector lentiviral que transporta un shRNA capaz de silenciar el gen FXN, su administración a los ratones provoca que desarrollen una ataxia muy marcada debido a la muerte y degeneración de distintos tipos de neuronas. La administración simultánea de este inductor de la ataxia y del HSV-amplicón que contiene el gen que expresará el BDNF consigue evitar la muerte celular de las neuronas, y por consiguiente evitar que los ratones desarrollen las manifestaciones patológicas, y las aparentes de ataxia. Se comprobó mediante el uso de ROTAROD que los ratones no desarrollaban ataxia.
 
Estos resultados sugieren la potencial utilidad terapéutica de esta terapia génica para proteger a las neuronas con déficit de frataxina, y así evitar la neurodegeneración. Esta propuesta podría ser también de utilidad para otras enfermedades neurodegenerativas en las que hay muerte neuronal.


Referencias:
 
-Li,  L.  et  al.  Activating  frataxin  expression  by  repeat-targeted  nucleic  acids.  Nat.  Comm.
http://dx.doi.org/10.1038/ncomms10606
 
-Katsu-Jiménez, Y. et al. Gene transfer of brain derived neurotrophic factor (BDNF) prevents neurodegeneration triggered by frataxin deficiency. Mol. Ther. http://dx.doi.org/10.1038/mt.2016.32
 
-Ian Fyfe. Nature Reviews Neurology (2016), doi:10.1038/nrneurol.2016.19, Published online 26 February 2016
 
-Joseph F. Nabhan, Kristy M. Wood, Varada P. Rao, Jeffrey Morin, Surya Bhamidipaty, Timothy
P. LaBranche, Renea L. Gooch, Fazli Bozal, Christine E. Bulawa & Braydon C. Guild. Intrathecal delivery of frataxin mRNA encapsulated in lipid nanoparticles to dorsal root ganglia as a potential therapeutic for Friedreich’s ataxia. Nature, Scientific Reports 6, Article number: 20019 (2016). doi:10.1038/srep20019
 
- Joseph F. Nabhan, Renea L. Gooch, Eugene L. Piatnitski Chekler, Betsy Pierce & Christine E. Bulawa. Perturbation of cellular proteostasis networks identifies pathways that modulate precursor and intermediate but not mature levels of frataxin. Scientific Reports 5, Article number: 18251 (2015) doi:10.1038/srep18251

 

 

 

Volver a la Portada