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Ataxia espinocerebelosa de tipo 7:

descripción de una familia mexicana

 

Artículo publicado en la Revista de Neurología, Nº 38, Año 2.004

 

 

 

O. Rolón-Lacarriere a, A. Rasmussen-Almaraz b, H. Hernández-Cruz a,

J. Carranza-del Ríoa, M. González-Cruz a, J. Gutiérrez-Moctezuma a

 

a Departamento de Neurología Pediátrica. Centro Médico Nacional 20 de Noviembre. ISSSTE.

 b Instituto de Neurología y Neurocirugía. México DF, México

 

ATAXIA ESPINOCEREBELOSA DE TIPO 7:

DESCRIPCIÓN DE UNA FAMILIA MEXICANA

 

 Resumen. Introducción. Las ataxias espinocerebelosas (SCA, del in­glés spinocerebellar ataxias) forman un grupo de enfermedades neu­rodegenerativas que se caracterizan por una disfunción cerebelosa, sola o en combinación con otras anormalidades neurológicas. La asociación de ataxia cerebelosa, distrofia macular pigmentaria pro­gresiva, oftalmoplejía, signos piramidales y un patrón de herencia dominante, es característico de la SCA 7; los estudios de genética molecular han identificado la alteración en el cromosoma 3p12-13. Objetivo. Describir una familia mexicana con SCA 7. Casos clíni­cos. Se presenta el caso de una familia de 13 individuos de tres generaciones con ataxia y otros signos neurológicos. La evaluación consistió en una historia clínica y un examen neurológico completo, estudios neuropsicológicos, neurofisiológicos, oftalmológico, neu­rorradiológico y genético molecular. Las primeras dos generacio­nes tuvieron una historia de alteración en la marcha y disminución de la agudeza visual; en todos los miembros de la última generación se comprobó un síndrome cerebeloso global, piramidalismo, afecta­ción visual y oftalmoparesia en grado variable, maculopatía con degeneración retiniana progresiva, atrofia del cerebelo, el tronco encefálico y los hemisferios cerebrales. Existió un fenómeno clínico de anticipación. El ADN del padre de la última generación mostró una expansión repetida de los tripletes CAG en el gen de SCA 7. Conclusión. Los hallazgos clínicos y genéticos demuestran que se trata de una SCA 7. Es la primera publicación de SCA 7 en una fa­milia mexicana. [REV NEUROL 2004; 38: 736-40] Palabras clave. Ataxia cerebelosa autosómica dominante. Ataxia espinocerebelosa 7. Ataxias. Ataxias hereditarias. Genética. Méxi­co. SCA 7.

 

INTRODUCCIÓN

Las ataxias cerebelosas autosómicas dominantes (ACAD) son un grupo de trastornos neurodegenerativos con fenotipos similares que incluyen disfunción progresiva del cerebelo, los ganglios basales, la corteza cerebral, la médula espinal y los nervios peri­féricos [1]. La incidencia de las ACAD es de 1-5 por 100.000 ha­bitantes en EE.UU.

Mediante los estudios de genética molecular, en las ataxias espinocerebelosas (SCA, del inglés spinocerebellar ataxias) se ha logrado tipificar el locus del gen alterado en 15 de ellas: la SCA 1 en 6p, la SCA 2 en 12q , la SCA 3 en 14q, la SCA 4 en 16q, la SCA 5 en 11p, la SCA 6 en 19p, la SCA 7 en 3p, la SCA 8 en 13q, la SCA 10 en 22q, la SCA 11 en 15q, la SCA 12 en 5q, la SCA 13 en 19q, la SCA 14 en 19q, la SCA 16 en 8q y, finalmente, la SCA 17 en 6q. En la mayoría de las SCA aparece una expansión repetida del trinucleótido CAG, que codifica una poliglutamina (SCA 1, 2, 3, 6, 7 y 12); en SCA 8 y 10 se ha ha­llado una repetición de CTG y ATTCT, respectivamente, y en la SCA 14, mutaciones en la proteincinasa γ (PRKCG) en la región del gen codificado; todas estas alteraciones génicas in­terfieren en la producción normal de polipéptidos del sistema nervioso central con muerte neuronal.

Se han propuesto numerosos nombres alternativos para cada una de estas ataxias; en la actualidad, en la clasificación sinto­mática de las ACAD se refieren como SCA 1, 2, 3, 4, 8, 12, 14 y 17 (ACAD tipo I ) SCA tipo 7 (ACAD tipo II ) y SCA 4, 5, 6, 10, 11 y 14 (ACAD tipo III ) [6].

Existen 21 SCA comunicadas hasta la fecha, y se ha infor­mado de su frecuencia (en algunas), edad de presentación y sín­tomas y signos principales:

   SCA 1: 27%, 4-60 años, con signos piramidales y neuropa­tía periférica.

   SCA 2: 18%, 10-60 años, con movimientos oculares lentos, neuropatía periférica y demencia.

   SCA 3: 21%, 10-70 años, con signos piramidales y extrapi­ramidales, nistagmo y trastornos sensitivos.

   SCA 4: 19-59 años, con neuropatía axonal sensorial.

   SCA 5: 10-68 años, con progresión muy lenta.

   SCA 6: 15%, 19-71 años, con ataxia episódica y lenta pro­gresión.

   SCA 7: 5%, desde los 6 meses a los 60 años, pérdida visual con retinopatía.

   SCA 8: 2-5%, 18-65 años, con nistagmo horizontal y neuro­patía sensitiva.

   SCA 9: no asignado.

   SCA 10: 10-40 años, con crisis parciales y generalizadas.

   SCA 11: 25 años, de lenta progresión.

   SCA 12: 8-55 años, con demencia.

   SCA 13: 50 años, nistagmo, de progresión rápida.

   SCA 14: 10-50 años, con mioclonías.

   SCA 15: 10-50 años, con nistagmo y alteraciones de los mo­vimientos sacádicos.

   SCA 16: 20-66 años, con síndrome cerebeloso puro.

   SCA 17: con crisis de ausencias atípicas y Parkinson.

   SCA 18: no asignado.

   SCA 19: 20-45 años, con mioclonías y alteraciones en el sentido de la vibración.

   SCA 20: no asignado.

   SCA 21: de 6-30 años, con signos extrapiramidales [5-7].

 

ATAXIA ESPINOCEREBELOSA

 

Figura 1. a) Se muestra el caso índice de esta familia, que presentó los síntomas de mayor intensidad y evolución fatal (véase la leyenda de la figura 3); b) En la RM cerebral se observa atrofia de cerebelo y tronco cerebral; c) Ocho meses después, se aprecia mayor atrofia de estas estructuras; d) En la fundoscopia existe una degeneración retiniana, con característica atrofia macular de forma bilateral.

 

La SCA 7 es una enfermedad neurodegenerativa causada por la expansión repetida de trinucleótidos CAG que codifica para la proteína ataxina 7, compuesta por 892 aminoácidos, con función todavía desconocida; la alteración se ha cartografiado en el cro­mosoma 3p12-p21. Las repeticiones normales son de 4-27, más comúnmente 10 repeticiones; la enfermedad se expresa con 37 o más repeticiones; clínicamente, presenta ataxia de la marcha, afectación visual por degeneración retiniana, oftalmoplejía supranuclear, disminución de los reflejos de estiramiento mus­cular, signos piramidales, nistagmo y demencia. En los estudios de neuroimagen aparece atrofia del cerebelo, el tronco cerebral y los hemisferios cerebrales. Los cambios en la retina, caracte­rísticamente, se presentan como una degeneración de las células ganglionares con atrofia macular [8-14].

El objetivo del presente estudio es la descripción de una familia mexicana de Durango con diagnóstico clínico y molecu­lar –este último sólo en el padre de los hijos– de SCA 7, en don­de se presentó un fenómeno de anticipación, con presentación más temprana y progresión más intensa de los síntomas en los hijos.

 

Figura 2. a) En el caso índice, los síntomas se iniciaron a la edad de 6 años (véase leyenda en la figura 3) y se realizaron estudios de neuroimagen; b) En la RM cerebral se encuentra atrofia de cerebelo y tronco cerebral; c) Estudio de control ocho meses después, con mayor atrofia de estas estructuras.

Figura 3. Árbol genealógico de esta familia: se observa que se trata de una enfermedad autosómica dominante; en el caso índice, a quien se practicó estudio genético mediante PCR, se pudo realizar el diagnóstico de una repetición anormal de CAG en el locusdel gen de la SCA 7.

 

CASOS CLÍNICOS

Ingresaron en el servicio de Neurología Pediátrica del Hospital 20 de No­viembre ISSSTE, en México DF, dos hermanos con un síndrome cerebelo-so piramidal y afectación de la agudeza visual. Se les realizaron estudios electrofisiológicos, tomografía cerebral y RM cerebral –esta última en dos ocasiones, con ocho meses de evolución (Figs. 1a-c, 2a-c)–, además de una evaluación oftalmológica mediante campimetría y fundoscopia (Fig. 1d). Al realizar un estudio genealógico se encontró que la familia tenía anteceden­tes de alteraciones visuales y de la marcha (Fig. 3); por los hallazgos clíni­cos, se sospechó una enfermedad autosómica dominante con diferente expresividad en los miembros de la misma familia, un fenómeno posible de anticipación por la gravedad de los síntomas y su evolución más rápida en la última generación. Se enviaron muestras de sangre al Laboratorio de Diag­nóstico Molecular del Colegio de Medicina en Baylor (Houston, Texas) y, mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), se localizaron repe­ticiones de tripletes CAG en el locus para la SCA 7 en el padre de la familia.

 

Caso 1. Varón de 2 años y 6 meses, que inicia a los 15 meses de vida con marcha torpe y caídas frecuentes; evoluciona a la incapacidad para la deam­bulación, temblor generalizado y disartria. En su exploración física se mos­tró irritable, presentaba un habla con sonidos ininteligibles, agudeza visual: cuenta dedos a 1,5 metros, oftalmoparesia por afectación del III y IV pares craneales de forma bilateral, debilidad muscular generalizada 3/5 proximal y distal, hiporreflexia global, Babinsky bilateral, Hoffman bilateral, trastornos de la marcha con base amplia de sustentación, temblor de intención y disme­tría. En el fondo de ojo se detectaron alteraciones del epitelio pigmentario de la retina y ambos discos ópticos con palidez. Los estudios neurofisiológicos fueron compatibles con una polineuropatía de tipo axonal distal de predomi­nio en los miembros inferiores. En las RM de encéfalo se apreciaba atrofia global de cerebelo y tronco cerebral, con progresión en el estudio de control a los 8 meses (Figs. 1b-c). En su evaluación oftalmológica, apareció una ma­culopatía distrófica progresiva (Fig. 1d). Evoluciona con mayor deterioro que sus hermanos y fallece ocho meses después en su hogar.

 

Caso 2. Varón de 8 años de edad, con padecimiento de un 1 año de evolu­ción, presenta dificultad para la marcha, lateropulsión indistinta, torpeza para los movimientos finos y disminución de la agudeza visual. En su ex­ploración física, muestra funciones mentales con discalculia, pares cranea­les con afectación del III y VI bilateral, agudeza visual: cuenta dedos a tres metros, tono disminuido con fuerza conservada, reflejo rotuliano exaltado de forma bilateral, marcha con amplia base de sustentación, lateralización indistinta, no realiza tándem, bradicinesia con descomposición del movi­miento y dismetría. Otras prueba son Babinsky bilateral, prueba de Stewart-Holmes positiva, fondo de ojo con alteraciones del epitelio pigmentario de la retina parafoveolar lado nasal, bilateral. Los estudios neurofisiológicos son compatibles con una neuropatía de tipo axonal distal en los miembros inferiores. La RM de encéfalo revela una atrofia global de cerebelo y tronco cerebral con progresión ocho meses (Figs. 2b-c). La evaluación oftalmoló­gica demostró una maculopatía distrófica progresiva.

 

 

Caso 3. Niña de 11 años y 8 meses, que inicia a los 6 años de edad con dis­minución de la agudeza visual progresiva, dificultad para la marcha, tropie­zos frecuentes y lateropulsión indistinta, y que hace 1 año, presenta disartria. En su exploración física, aparecen funciones mentales normales, agudeza visual del ojo derecho 20/300, del ojo izquierdo 20/200 y discromatopsia, tono y fuerza normales, hiperreflexia rotuliana, temblor de intención y dis­metría, marcha con aumento de la base de sustentación y lateropulsión indis­tinta, habla escandida. El fondo de ojo revela abolición del reflejo foveolar y migraciones pigmentarias blancoamarillentas bilaterales. En los estudios neurofisiológicos, los potenciales evocados visuales presentan conducción central prolongada. Los potenciales evocados auditivos del tronco son com­patibles con retraso en la conducción de la médula oblonga hasta el mesencé­falo. La tomografía cerebral muestra atrofia global del cerebelo. La evalua­ción oftalmológica mostró maculopatía distrófica en un estadio temprano.

 

Tabla. Presentamos las tres generaciones de la familia con diagnóstico clínico y molecular; este último en el caso II-2, de SCA 7; las primeras generaciones tuvieron una historia sólo de sintomatología leve, con dis­minución de la agudeza visual y alteraciones en la marcha. La última generación (casos índices del estudio) presenta una evolución más rápida y completa de los síntomas descritos en SCA 7.

 

Generación

Id. ADN

Condición

Edad

Sexo

Expansión CAG

I-1

NR

Asintomático

69

M

NR

I-2

NR

Sintomático

69

F

NR

II-1

NR

Asintomático

37

F

NR

II-2

327674

Sintomático

39

M

47

II-3

NR

Asintomático

41

F

NR

II-4

NR

Asintomático

43

F

NR

II-5

NR

Sintomático

45

M

NR

II-6

NR

Sintomático

47

M

NR

II-7

NR

Asintomático

50

F

NR

II-8

NR

Asintomático

51

F

NR

III-1

NR

Sintomático

3

M

NR

III-2

NR

Sintomático

9

M

NR

III-3

NR

Sintomático

12

F

NR

NR: no realizado.

 

 

 

 

 

DISCUSIÓN

La historia familiar con afectación clínica en tres generaciones sucesivas sugiere una enfermedad autosómica dominante (Fig. 3); las manifestaciones clínicas caracterizadas por ataxia pro­gresiva, síndrome piramidal, alteraciones en la motilidad ocular y afectación de la agudeza visual por maculopatía distrófica progresiva son características de la SCA 7, que en el ser huma­no se ha cartografiado en el cromosoma 3p12-13, lo que se corroboró en el padre de la familia, quien en el estudio genético molecular presenta una repetición de 46 tripletes CAG en la región del gen de la SCA 7 [14].

Las primeras dos generaciones de esta familia sólo presentan alteraciones clínicas leves, como disminución de la agudeza vi­sual y trastornos de la marcha (Tabla), los mismos hallazgos que se han comunicado en personas adultas con esta alteración [15].

Observamos en nuestro estudio un fenómeno de anticipación generacional, por el cual los síntomas y signos que se presenta­ron en la última generación fueron de mayor intensidad, incluso fatales en uno de ellos; las características del fenómeno de anti­cipación en la SCA 7 lo han descrito diversos autores [15,16].

El número de repeticiones anormales de CAG es muy impor­tante en el caso de las SCA, ya que, como hemos comentado, se presentó un deceso a los 2 años aproximadamente del inicio de los síntomas en el último miembro de esta familia; en los otros hermanos, progresa todavía la enfermedad, lo que podría estar relacionado con el número de repeticiones CAG en el gen de la SCA 7. Se ha encontrado que con un número de 38-43 repeticio­nes, los individuos pueden ser asintomáticos o ligeramente afec­tados en la edad adulta; con 54-55 repeticiones, el inicio de los síntomas se presenta más frecuentemente en la adolescencia y puede presentar el síndrome completo, y con repeticiones de 200 o más, clásicamente, la sintomatología se presenta de forma temprana, con un curso fatal a los 2 años [17].

Con respecto a la SCA 7, se han publicado diversos trabajos sobre los hallazgos en la neuroimagen cerebral [17]. En esta familia, todas las manifestaciones clínicas se correlacionaron con los estudios de RM cerebral y su evolución, donde en el estudio de control a los 8 meses se encuentra una atrofia progre­siva del cerebelo, del tronco cerebral y de ambos hemisferios cerebrales (Figs. 1b-c, 2b-c).

La primera descripción en Latinoamérica de la SCA 7 se rea­lizó en un estudio clínico y genético molecular en una familia peruana, en el que comunican el caso de 13 personas clínica-mente afectadas, con historia de ceguera, ataxia, dismetría y sig­nos piramidales; en su estudio genético molecular se observó un mayor número de repeticiones y peor pronóstico en todos aque­llos familiares de edad menor a 18 años [15]. En España, ante­riormente, se comunicó el caso de SCA 7 en un varón de 40 años que presenta, a los 20 años de edad, afectación de la agudeza visual y posteriormente alteración en la marcha, con evolución a incapacidad de la misma, amaurosis bilateral, ataxia de los miembros superiores, disfagia y disartria; sus hermanos presen­taban alteración en la marcha, disfagia y disartria. La madre cur­só con trastorno de la marcha hasta la incapacidad ambulatoria; el estudio genético molecular mediante PCR demostró una repe­tición anormal de CAG en el gen de la SCA 7 [18].

El estudio de Matsumara en la población de Kinki (Japón), donde se investigó a 143 familias con diagnóstico de ataxia hereditaria dominante, no comunicó en ninguno de ellos SCA 7 [5]. Los trabajos epidemiológicos en Cuba comunican una baja incidencia de SCA 7 entre las ataxias hereditarias [19].

Para la mayoría de las ataxias hereditarias dominantes no existe un tratamiento que revierta la enfermedad; se ha comuni­cado mejoría de la ataxia cerebelosa mediante estimulación magnética transcraneal y administrando D-cicloserina [20,21].

 

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